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一氧化氮與記憶

一氧化氮與記憶
細胞間的溝通與協調,是近年來生物醫學研究的一個重點。在我們身體中,負責細胞間「通訊」的主要系統有三個:內分泌﹑神經與免疫系統。其中免疫系統告知身體外界異物的入侵;而前兩者則保持身體對外界環境的調適與本身均衡的成長。傳統的內分泌系統,利用激素透過血液循環來達成細胞間溝通的目的。激素的化學結構從很複雜的蛋白質,到類固醇或是由胺基酸衍生出的小分子。無論如何,這些分子都相當穩定,而且在作用目標的細胞中,激素必須透過與細胞中特異性受體結合,來達成這個通訊的目的。另一方面,在神經系統中,神經細胞間大多也是利用小分子的神經傳導物及其特異性受體來「交談」。而在神經細胞中則是利用快速的膜電位變化來傳導訊號!
近二年來,在探討細胞訊號傳遞的領域中,有一個怪異的分子異軍突起,頓時成為眾所矚目的焦點,它就是一氧化氮(NO)。一氧化氮是氣體,它可以溶於水中,但是壽命非常短,也許只有幾秒。所以從它的出生地到作用地區的距離非常短,屬於典型的旁分泌系統。它目前已知參與多種細胞的訊號傳遞。譬如說:它可以使血管平滑肌放鬆;同時它也可能與免疫系統中巨噬細胞消滅原菌的作用機制有關;最後它可能是一種新的神經傳導物,負責神經細胞間的通訊。在最近一次美國神經科學學會的年會中,NO再度成為熱門話題,因為有許多證據顯示它可能與神經系統的記憶或學習有關!
大家都同意,我們的經驗感覺主要來自神經細胞的活動,而所謂記憶或是學習,則代表某種特殊神經活動模式的儲存與取用。但是神經系統透過什麼樣的機制來儲存神經活動,則一直是個謎。為了要探討記憶的生理基礎,大約二十年前,神經科學家發現了一個類似的模式,稱之為「長期加程作用」(long term potentiation,簡稱LTP)。當初用電擊刺激兔子海馬區(hippocampus)時,會引起該神經細胞的反應,反應的程度則與刺激的大小有關。但是如果突然給兔子一個短暫但密集的刺激之後,隔一陣子再給它一個刺激,這時候得到的反應遠較平時為大。顯然地兔子「記得」了這個短暫密集的刺激,而對下次來的刺激作出了更強烈的反應。這個現象就稱為LTP。
LTP的特徵與記憶/學習十分類似,因為前次神經活動會修飾後來的活動強度,表示先前的經驗已經可以記錄在神經的通訊網路中了。除了這樣的類比之外,產生LTP的海馬區與動物記憶/學習的能力間也有密切的關連。如果把老鼠腦中這個區域破壞的話,老鼠就會喪失學習空間方位的能力。
為了要解釋造成LTP的機制,科學家提出了二種不同的理論。原來神經細胞間彼此「聯絡」的區域稱作突觸(synapse)。神經訊號利用膜電位的變化從「遠處」傳來,到了第一個細胞的尾端「胞突前」(presynaptic terminal)時,膜電位的變化會使「胞突前」裡儲存神經傳導物的包囊釋放。包囊中的神經傳導物放出後,通過二個細胞中狹窄的空間,與第二個細胞「胞突後」(postsynaptic terminal)上的受體結合後,刺激第二個細胞的膜電位變化,就此將訊號再傳遞下去了。
當海馬區的神經細胞受到連續刺激後,會釋放麩胺酸(glutamate)作為神經傳導物。麩胺酸接著活化「胞突後」上一種特別的受體,稱作NMDA受體。活化的NMDA受體讓細胞外的鈣離子大量進入「胞突後」區,而使得這個特別的突觸間信息傳遞的強度變強。
神經細胞間「通訊」的強度,受到二個主要因素的影響,一是胞突前釋放神經傳導物包囊的數目,釋放的神經傳導物愈多,引發「胞突後」膜電位的變化就會愈大。其次則是看「胞突後」上受體轉換訊號的效率,如果訊號轉換的效率愈好,則雖然「胞突前」釋放的神經傳導物數目相同,卻仍然可以在「胞突後」引發較強的反應。
過去多數人比較傾向用後者模式來解釋LPT,因為神經傳導物釋放後,在胞突後除了引發膜電位的變化之外,還可以產生一些其他的生化反應,來修飾神經傳導物受體傳遞訊號的效率。但是合理的解釋並不表示就是真的。去年史丹福大學的R. Tsien和沙克研究所的C. Stevens二人,仔細分析經短暫密集的電擊後,在產生LTP的胞突前處釋放神經傳導物的多寡。結果發現當LTP的現象建立之後,胞突前能釋放較多的神經傳導物,而非胞突後訊號傳遞的效率加大。
Tsien和Stevens的結論雖然比較符合實驗的證據,但卻遭逢了一個解釋的難題。那就是「胞突前」怎麼知道曾有過短暫密集的電擊。因為神經細胞的反應主要來自「胞突後」,所以短暫密集的「胞突後」反應,必然得產生一個「回饋信息」,再反過來影響「胞突前」神經傳導物的合成與釋放。
那這個「回饋信息」是什麼?NO的種種特性正好就符合回饋信息所需的條件,首先NO的分子很小,能自由穿透細胞膜,所以如果它在「胞突後」產生,回溯作用到胞突前應無問題。第二是它的半衰期很短,只有數秒左右,所以它生成後,能影響的區域很小。換言之,它應該只回溯影響先前發生過神經活動的「通訊網路」,而不會跑得太遠,影響其他未曾有過神經活動的地方!從這一點看起,它就比過去另一個「回饋信息」的候選人──花生烯酸(arachidonic acid),更適合扮演這樣的角色。但是,NO真的就是LTP中扮演「回饋信息」的主角嗎?
在這次年會中有個實驗室,提供了相當多的實驗證據,更進一步指出NO作為「回饋信息」的可能性。首先,一位法國科學家Bohme在幾個月前報告,NO合成 的抑制劑能防止切下的腦組織薄片產生LTP。另一方面,會逐漸釋放NO的化學藥物──nitroprusside,可以加強「突觸」間的通訊強度。這實驗結果由哥倫比亞大學及史丹福大學的研究人員分別證實。同時還更進一步指出,在腦薄片的培養液加入血色素(hemoglobin),也可以抑制LTP的形成。血色素是個蛋白質,會破壞溶液中的NO,但自己又不會穿透細胞膜。所以這結果顯示NO可能是先從胞突後釋放,在細胞外作用回胞突前的區域(見附圖)。明尼蘇達大學的研究群更進一步把NO合成的抑制劑打入老鼠身上,結果發現老鼠學習空間方位的能力居然喪失了!
這些實驗證據都只能支持NO作為回饋信息的假說,但不能直接證實。因為NO合成的抑制劑或NO的生成藥物都可能有一些其他的副作用,因此我們看到的結果可能只反應了這些藥物的副作用,而與NO無關。當然最直接的證據就是把NO氣體直接噴到腦薄片上,看看會不會誘發LTP的產生。由於NO在水中活性只能維持幾秒,還來不及滲入腦薄片中就失效了,所以這樣的實驗迄今仍未證實。
目前大家仍然抱持審慎樂觀的態度,靜待有關NO與LTP之間進一步的發展。毫無疑問,這樣的發展會激發我們更多的想像與思考,因為畢竟當我們去想我們究竟怎麼在思考或記憶時,我們已經接觸到生命中最深層的問題。而這個問題究竟能不能有確切的答案,恐怕又值得我們好好先「思考」一番了!
參考資料:Science, 1991, 254:1296.
周成功任職於榮民總醫院醫學研究部
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